Медофлюкон 150мг № 1 капс

Сипаттама

Дәрілік затты медициналық қолдану

жөніндегі нұсқаулық

Медофлюкон

Саудалық атауы

Медофлюкон

Халықаралық патенттелмеген атауы

Флуконазол

Дәріліктүрі

50 мг, 150 мг және 200 мг капсулалар

Құрамы

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат –50 мг, 150 мгжәне 200 мг флуконазол

қосымша заттар: лактоза моногидраты, желатинделгенжүгері крахмалы, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, натрий лаурилсульфаты, магний стеараты.

капсула қақпақшасының құрамы: кармуазин (Е 122) (50 мг және 200 мг дозалар үшін),патенттелген көк V (Е131) (50 мг және 150 мг дозалар үшін), титанның қостотығы(Е171), понсо 4R (E 124) және сансет сары FCF (E 110) (200 мг доза үшін), желатин.

капсула корпусының құрамы: титанның қостотығы(Е171), желатин, патенттелген көк V(Е131) (150 мг доза үшін).

Сипаттамасы

Құрамында сусымалы ақ ұнтағы бар, қақпақшасы көгілдір түсті, корпусы ақ түсті№3 қатты желатинді капсулалар (50 мг доза үшін).

Құрамында сусымалы ақ ұнтағы бар, қақпақшасы мен корпусы көгілдір түсті №1 қатты желатинді капсулалар (150 мг доза үшін).

Құрамында сусымалы ақ ұнтағы бар, қақпақшасы қызыл түсті және корпусы ақ түсті №1 қатты желатинді капсулалар (200 мг доза үшін).

Капсула іші – ақ сусымалы ұнтақ.

Фармакотерапиялық тобы

Жүйелі қолдануға арналған инфекцияға қарсы препараттар. Жүйелі қолдануға арналған зеңге қарсы препараттар. Триазол туындылары. Флуконазол.

АТХ коды J02AC01

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңуі

Флуконазол ішке қабылдағаннан кейін жақсы сіңеді, қан плазмасындағы деңгейі (және жалпы биожетімділігі) венаішілік енгізу кезінде деңгейдің 90%-дан астамын құрайды. Ілесе ас қабылдау сіңуіне әсер етпейді. Қан плазмасындағы ең жоғары концентрациясына 0,5-1,5 сағат ішінде жетеді. Плазмадағы концентрация қабылдаған дозаға тура пропорционал. Тепе-тең деңгейінің 90%-ына күніне 1 рет қабылдаған 4-5 күнде жетеді. 1 күнде қос доза қабылдау 2-күні тепе-тең деңгейінің 90%-ына әкеледі.

Таралуы

Плазма ақуыздарымен байланысуы төмен (11-12%).

Организмнің барлық биологиялық орталарына жақсы өтеді. Сілекейдегі, қақырықтағы, буын және перитонеальді сұйықтықтардағы, қынаптық сөліністегі флуконазол концентрациялары қан плазмасындағыға ұқсас. Зеңдік менингитпен науқастарда ЖМС-да флуконазол деңгейлері плазмадағы тиісті деңгейдің 80%-ын құрайды.

Эпидермистің мүйізгекті қабатында, дермада және тер бездерінде концентрациялар қан плазмасындағы концентрациялардан асатын мәндерге жетеді. Флуконазол мүйізгекті қабықта жинақталады. Тәулігіне 1 рет 50 мг қабылдағаннан кейін флуконазол концентрациясы 12 сағаттан соң 73 мкг/г және емді тоқтатқаннан кейін 7 күннен соң 5,8 мкг/г құрады. Аптасына 1 рет 150 мг қабылдағаннан кейін, мүйізгекті қабықта флуконазол концентрациясы 23,4 мкг/г және екінші дозаны қабылдағаннан кейін 7 күннен соң 7,1 мкг/г құрады.

Аптасына 1 рет 150 мг 4 ай қабылдағаннан кейін, тырнақтағы флуконазол концентрациясы сау тырнақта 4,05 мкг/г және зақымданған тырнақта 1,8 мкг/г құрады; флуконазолмен емдеу аяқталғаннан кейін 6 айдан соң тырнақтың үлгілерінде байқалды.

Метаболизмі

Флуконазол болмашы дәрежеде метаболизденеді.

Радиоактивті дозаның 11%-ы ғана өзгермеген түрінде несеппен шығарылады. Флуконазол CYP2C9, CYP3A4 изоферменттерінің селективті тежегіші және CYP2C19 изоферментінің тежегіші болып табылады.

Шығарылуы

Қан плазмасынан флуконазолдың жартылай шығарылу кезеңі 30 сағатты құрайды. Басым бөлігі бүйректермен шығарылады (80%-ы - өзгермеген түрінде, 11%-ы - метаболиттер түрінде). Флуконазол клиренсі креатинин клиренсіне (КК) пропорционал.

Айналымдағы метаболиттердің бар болуына дәлел жоқ. Плазмадан ұзақ жартылай шығарылу кезеңі бір реттік дозамен, тәулігіне бір рет және басқа көрсеткіштер бойынша аптасына бір рет қынаптық кандидозға емдеу жүргізуге мүмкіндік береді.

Бүйрек жеткіліксіздігі кезіндегі фармакокинетикасы

Ауыр бүйрек жеткіліксіздігімен науқастарда (ШСЖ <20 мл / мин) жартылай шығарылу кезеңі (Т½) 30-дан 98 сағатқа дейін ұлғаяды. Демек, дозаны төмендету талап етіледі. Флуконазол гемодиализ көмегімен және перитонеальді диализ кезінде төмен дәрежеде шығарылады. Гемодиализдің үшсағаттық сеансынан кейін флуконазолдың 50%-ға жуығы қаннан шығарылады.

Балалардағы фармакокинетикасы

9 айдан 15 жасқа дейінгі балаларға 2-8 мг/кг флуконазолды енгізгеннен кейін, дозаның 1 мг/кг бірлігінің AUC-ы шамамен 38 мкг • сағ/мл құрады. Плазмадағы флуконазолдың орташа (Т_½) 15-тен 18 сағатқа дейін өзгеріп отырады, ал таралу көлемі көп рет қолданғаннан кейін шамамен 880 мл/кг құрады. Плазмадан флуконазолдың неғұрлым ұзақ жартылай шығарылу кезеңі 24 сағатқа жуық, бір ретік дозаны қабылдағаннан кейін байқалды. Бұл мәндер 11 күннен 11 айлық жасқа дейінгі сәбилерге 3 мг/кг бір реттік вена ішіне (в/і) енгізгеннен кейін плазмадан флуконазолдың жартылай шығарылу кезеңімен салыстырмалы. Бұл жастағы топта таралу көлемі 950 мл/кг құрады.

Егде пациенттердегі фармакокинетикасы

50 мг флуконазолды бір рет қабылдағаннан кейін Cmax қабылдағаннан кейін 1,3 сағаттан соң 1,54 мкг/мл құрады. AUC орташа мәні 76,4 ± 20,3 мкг • сағ/мл құрады, ал орташа соңғы жартылай шығарылу кезеңі 46,2 сағат. Фармакокинетикалық параметрлердің аталған мәндері сау жас ер адамдарға қарағанда жоғары. Диуретиктерді бірлесе қабылдаудан AUC немесе Cmax өзгермейді. Бұдан басқа, жас ер адамдарға қарағанда, егде тұлғаларда креатинин клиренсі (74 мл/мин), несептегі өзгермеген дәрілік препараттың пайызы (0 - 24 сағ, 22 %) және флуконазолдың бүйрек клиренсі (0,124 мл/мин/кг) толығымен төмен болды. Сөйтіп, егде пациенттерде флуконазол фармакокинетикасының өзгеруі аталған топ үшін бүйрек функциясы сипаттамаларының төмендеуіне негізделген.

Фармакодинамикасы

Медофлюкон – Р450 цитохромына тәуелді зеңдер ферменттерінің белсенділігін тежейтін жоғары спецификалық әсерге ие зеңге қарсы дәрі. Зең жасушалары ланостеролының эргостеролға айналуын бөгейді, жасушалық жарғақшаның өткізгіштігін арттырады, оның өсуін және репликациясын бұзады.

Препараттың белсенді заты - флуконазол, зеңдердің Р450 цитохромы үшін жоғары таңдамалы болып табылады, адам организмінде бұл ферменттерді (итраконазолмен, клотримазолмен, эконазолмен және кетоконазолмен салыстырғанда) тіпті әлсіретпейді, төмен дәрежеде адам бауырының микросомдарындағы Р450 цитохромына тәуелді тотығу процестерін басады. Антиандрогенді белсенділікке ие емес.

In vitro сезімталдығы

Флуконазол in vitro Candida клиникалық белгілі түрлерінің көпшілігіне қарсы (С.аlbicans, C. parapsilosis, C. Tropicalis-ті қоса) зеңге қарсы әсерге ие болады. C.glabrata сезімтал, сонымен бірге C. krusei флуконазолға резистентті. Флуконазол in vitro-сы Cryptococcus neoformans және Cryptococcus gattii-ге, сондай-ақ Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum және Paracoccidioides brasiliensis эндемиялық зеңдеріне қарсы әрекет етеді.

Фармакокинетикалық/фармакодинамикалық өзара байланысы

ЕТТК мәндерінің және Candida spp-мен туындаған эксперименттік микоздарға қарсы тиімділіктің арасында өзара байланыс анықталды. Клиникалық зерттемелерде AUC және флуконазол дозасының арасында тіпті 1:1 дозаға байланысты тәуелділік анықталды. Сондай-ақ AUC немесе дозаның және ауыз қуысы кандидозы кезінде және төмен дәрежеде кандидемия кезінде емдеуге сәтті клиникалық жауаптың арасында тура, дегенмен аяқталмаған байланыс бар. Сәтті емдеудің флуконазолдың жоғары ЕТТК-мен штамдармен туындаған инфекциялар кезінде ықтималдығы төмен.

Резистенттіліктің даму механизмдері

Candida тегінің зеңдерінде азолдар тобы антимикотиктерінің әсеріне қарсы қорғаныстық механизмдердің қатары анықталды. Бір немесе бірнеше осындай резистенттілік механизмдерін өндірген штамдар үшін, флуконазолдың ең төменгі тежегіш концентрациясы (ЕТТК) жоғары, бұл in vivo зерттемелерінде және клиникалық практикада препараттың тиімділігіне кері әсер етеді.

C. Albicans-тан басқа, өз табиғатынан флуконазолға жиі сезімтал емес болып табылатын Candida тегінің зеңдерімен (мысалы, Candida krusei) туындаған суперинфекциялардың даму жағдайлары тіркелген болатын. Мұндай жағдайларда баламалы зеңге қарсы емдеуді қолдану талап етіледі.

Қолданылуы

Медофлюкон төмендегілерді емдеуге тағайындалады:

- криптококтық менингитті

- кокцидиоидомикозды

- инвазиялық кандидозды

- шырышты қабықтар кандидозын (орофарингеальді кандидозды, өңеш кандидозын, кандидурияны, созылмалы тері-шырышты кандидозын қоса)

- егер ауыз қуысы гигиенасы немесе ауырған жерді емдеу жеткіліксіз болса, (тіс протезін салған кезде туындайтын) ауыз қуысының созылмалы атрофиялы кандидозын

- жедел немесе қайталанбалы қынаптық кандидозды (жергілікті емдеуді қолдану тиімсіз болған кезде)

- кандидозды баланитті (жергілікті емдеуді қолдану тиімсіз болған кезде)

- табан, дене, шап аймағы микоздарын қоса дерматомикозды; сондай-ақ түрлі-түсті (кебек тәрізді) теміреткіні және тері кандидозын (жүйелі емдеу қажет болған жағдайда)

- тырнақ дерматофитиясын (онихомикоз) (басқа дәрілерді қолдану мүмкін емес болған жағдайда).

Медофлюкон мыналардың профилактикасы үшін тағайындалады:

- криптококтық менингит қайталануының туындауының жоғары қаупімен науқастарда

- АИТВ жұқтырған, қайталанудың туындауының жоғары қаупімен пациенттерде орофарингеальді кандидоз немесе өңеш кандидозы

- қынаптық кандидоздың қайталануы (жылына 4 және одан астам көріністер кезінде)

- ұзақ нейтропениямен пациенттерде кандидозды инфекциялар (мысалы, гематологиялық қатерлі ісіктермен, химиотерапиямен қабылдайтын науқастарда немесе гемопоэздік дің жасушаларының трансплантациясынан кейін пациенттерде).

Қолдану тәсілі және дозалары

Капсулалардағы Медофлюкон ішке қабылдауға арналған.

Медофлюконның тәуліктік дозасы зеңдік инфекцияның сипатына және ауырлығына байланысты. Препаратты көп рет қабылдауды талап ететін инфекциялар кезінде емдеуді белсенді зеңдік инфекцияның клиникалық немесе лабораториялық белгілері жоғалғанға дейін жалғастыру керек.

Емдеу курсының ұзақтығын бұзу үдерістің қайталануына және созылуына әкелуі мүмкін.

Криптококкоз

Криптококты менингитті емдеу – 1-інші емдеу күні екпінді/қанықтырушы доза 400 мг, содан кейін 200-400 мг-нан тәулігіне 1 рет. Өміріне қауіп төндіретін инфекциялар кезінде тәуліктік доза 800 мг-ға дейін ұлғайтылуы мүмкін.

Емдеу курсы әдетте, 6-дан 8 аптаға дейін.

Қайталану туындауы жоғары қаупімен науқастарда криптококты менингиттің қайталануының профилактикасы - тәулігіне 1 рет 200 мг-нан, емдеуші дәрігермен белгіленген кезең ішінде.

Кокцидиоидомикоз

Тәулігіне 200-400 мг-нан. Емдеу ұзақтығы пациенттің жағдайына байланысты 11-24 ай және одан ұзағырақ. Кейбір инфекцияларда, әсіресе менингеальді инфекция кезінде тәулігіне 800 мг доза қарастырылуы мүмкін.

Инвазиялық кандидоз – 1-інші емдеу күні екпінді/қанықтырушы доза тәулігіне 800 мг, келесі күндері тәулігіне 1 рет 400 мг-нан.

Кандидемия емінің ұсынылған ұзақтығы қанды себудің бірінші теріс нәтижесінен және кандидемия симптомдары жоғалғаннан кейін 2 аптаны құрайды.

Шырышты қабықтардың кандидозын емдеу

Орофарингеальді кандидоз – 1-інші емдеу күні екпінді/қанықтырушы доза тәулігіне 200-400 мг, келесі күндері тәулігіне 100-200 мг-нан.

Емдеу курсы 7-21 күн (ремиссияға жеткенге дейін). Иммундық жүйесі едәуір әлсіреген пациенттерге неғұрлым ұзақ емдеу курсы талап етілуі мүмкін.

Өңеш кандидозы - 1-інші емдеу күні екпінді/қанықтырушы доза тәулігіне 200-400 мг, келесі күндері тәулігіне 100-ден 200 мг-ға дейін.

Емдеу курсы 14-30 күн (ремиссияға жеткенге дейін). Иммундық жүйесі едәуір әлсіреген пациенттерге неғұрлым ұзақ емдеу курсы талап етілуі мүмкін.

Кандидурия - тәулігіне 200-400 мг.

Емдеу курсы 7-21 күн. Иммундық жүйесі едәуір әлсіреген пациенттерге неғұрлым ұзақ емдеу курсы талап етілуі мүмкін.

Созылмалы атрофиялық кандидоз - тәулігіне 50 мг-нан.

Емдеу курсы 14 күн.

Созылмалы тері-шырышты кандидоз – тәулігіне 1 рет 50-100 мг-нан.

Емдеу курсы 28 күнге дейін. Инфекцияның ауырлығы дәрежесіне немесе иммундық жүйенің әлсіреу дәрежесіне байланысты неғұрлым ұзақ курс болуы мүмкін.

АИТВ жұқтырған, қайталануы жоғары қаупімен пациенттерде шырышты қабық кандидозының қайталануының профилактикасы

Орофарингеальді кандидоз – тәулігіне 1 рет 100-200 мг-нан немесе аптасына 3 рет 200 мг-нан. Емдеу ұзақтығы емдеуші дәрігермен белгіленеді.

Өңеш кандидозы – тәулігіне 1 рет 100-200 мг-нан немесе аптасына 3 рет 200 мг-нан. Емдеу ұзақтығы емдеуші дәрігермен белгіленеді.

Препаратты қабылдауды нейтропения қайталануына дейін бірнеше күн қалғанда бастау және нейтрофилдер саны 1000 жасуша/мм³-тан асқаннан кейін, 7 күн ішінде жалғастыру керек.

Жыныстық мүшелердің кандидозы

Жедел қынаптық кандидоз – 150 мг, бір рет.

Кандидозды баланит - 150 мг, бір рет.

Қынаптық кандидозды емдеу және оның қайталануының профилактикасы (жылына 4 және одан астам көріністер кезінде) - 150 мг-нан әрбір 3-інші емдеу күні (1-ші, 4-ші және 7-ші күндері). Барлығы үш доза. Содан кейін демейтін доза – аптасына 1 рет 150 мг-нан, 6 ай ішінде.

Табан, дене, шап аймағы дерматомикозы және кандидоз – аптасына 1 рет 150 мг-нан немесе тәулігіне 1 рет 50 мг-нан.

Емдеу курсы 2-ден 4 аптаға дейін. Табан микозы кезінде 6 апта бойы емдеу талап етілуі мүмкін.

Түрлі-түсті (кебектәрізді) теміреткі -аптасына 1 рет 300-400 мг-нан, курсы 1-3 апта; немесе тәулігіне 1 рет 50 мг-нан, курсы 2-4 апта.

Тырнақ дерматофитиясы (онихомикоз)аптасына 1 рет 150 мг-нан.

Емдеу сау тырнақ шыққанға дейін жалғасады. Қолдың тырнақтары өсу кезеңі 3-6 ай, ал аяқтың тырнақтары - 6-12 ай (пациенттің жеке ерекшеліктері мен жасына байланысты тырнақтың өсу қарқындары ауытқып отырады). Ұзақ өтетін созылмалы инфекцияны сәтті емдегеннен кейін, жекелеген жағдайларда, тырнақтың қисық өсуі мүмкін.

Егде пациенттер

Бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі <50мл/мин) жағдайларынан басқа, дозаны түзету талап етілмейді.

Бүйрек жеткіліксіздігі:

Бір реттік дозамен емдеу кезінде, дозаны түзету талап етілмейді.

Көп реттік дозалармен емдеу кезінде емдеудің 1-інші және 2-інші күні стандарттық (көрсеткіштерге сәйкес ұсынылатын) доза қабылдануы керек.

Бастапқы екпінді дозадан кейін, тәуліктік доза төмендегі кесте бойынша анықталады.

Креатинин клиренсі (мл/мин)	Көрсеткіштерге сәйкес ұсынылатын дозаның пайызы
> 50	100%
≤ 50 (диализсіз)	50%
жүйелі диализ кезінде	100% , әрбір диализ сеансынан кейін

Гемодиализде тұрған пациенттер

Жүйелі диализде тұрған пациенттер әрбір диализ сеансынан кейін, ұсынылатын дозаның 100%-ын; диализ болмаған күндері - креатинин клиренсіне сәйкес төмендетілген дозаны қабылдауы тиіс.

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауыр функциясының бұзылуы кезінде флуконазолды қолдану бойынша клиникалық деректер шектеулі, сондықтан пациенттердің аталған тобына Медофлюконды абайлап тағайындау керек.

Жағымсыз әсерлері

Жиі (≥1/100-ден <1/10-ге дейін)

- бас ауыруы

- іштің ауыруы, диарея, жүрек айнуы, құсу

- сілтілік фосфатаза деңгейінің, аминотрансферазалардың (АЛТ және АСТ) сарысудағы деңгейінің жоғарылауы

- бөртпе

Жиі емес (≥1/1,000-ден ≤1/100-ге дейін)

- анемия

- тәбеттің төмендеуі

- ұйқысыздық, ұйқышылдық

- құрысу, бас айналуы, парестезия, дәмнің өзгеруі

- вертиго

- іш қату, диспепсия, метеоризм, ауыздың құрғауы

- холестаз, сары ауру, билирубин деңгейінің жоғарылауы

- қышыну, есекжем, қатты терлеу, дерматит (дәрілік препараттың әсерінен туындаған)

- миалгия

- шаршағыштық, дімкәстік, әлсіздік, дене температурасының жоғарылауы

Сирек (≥1/10,000-ден ≤1/1,000-ге дейін)

- агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

- анафилаксия, ангионевроздық ісіну

- гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия

- тремор

- «пируэт» типті қарыншалық тахикардия, QT аралығының ұзаруы

- өліммен сирек жағдайларды қоса, бауырға уыттылық, бауыр жеткіліксіздігі, гепатоцеллюлярлық некроз, гепатит, гепатоцеллюлярлық зақымдану

- уытты эпидермалық некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, жедел жайылған экзантематозды пустулез, эксфолиативті дерматит, Квинке ісінуі, беттің ісінуі, алопеция.

Капсуланың қабығында бояғыштар болғандықтан, бояғыштарға аллергиялық реакциялар болуы мүмкін.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- флуконазолға және препараттың басқа компоненттеріне немесе флуконазолға ұқсас құрылыммен азольді заттарға жоғары сезімталдық

- тәулігіне дозасы 400 мг және одан астам Медофлюконды көп рет қолдану кезінде терфенадинді бірмезгілде қабылдау

- QT аралығын ұзартатын және CYP3A4 ферменті арқылы метаболизденетін дәрілік препараттарды, мысалы амиодарон, цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид және хинидинді бір мезгілде қабылдау

- жүктілік және лактация кезеңі

- балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге

- тұқым қуалайтын фруктозаны жақпаушылығы, Lapp-лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза және галактоза мальабсорбциясының синдромы (Медофлюкон препаратында лактоза болғандықтан)

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Флуконазолды төмендегілермен бірлесе қабылдауға болмайды:

Цизаприд - «пируэт» типті қарыншалық тахикардияны қоса, жүрек жүйесі тарапынан жағымсыз реакциялардың туындау жағдайлары тіркелген (күніне 1 рет 200 мг флуконазол және күніне 4 рет 20 мг цизаприд қан плазмасында цизаприд концентрациясын едәуір ұлғайтады және QT аралығын ұзартады). Цизаприд пен флуконазолды бір мезгілде қабылдауға болмайды.

Терфенадин - QT аралығы ұзарғандықтан дамыған күрделі жүрек аритмиясы терфенадинмен бірге азольді зеңге қарсы препараттарды қабылдайтын пациенттерде байқалды. Флуконазолдың тәуліктік дозасы 200 мг болатын зерттеуде QT аралығының ұзаруы болмады. Флуконазолдың тәуліктік дозалары 400 мг және 800 мг болатын басқа зерттеуде тәулігіне флуконазол дозасы 400 мг немесе одан астам болса, бір мезгілде қабылдау кезінде терфенадиннің плазмалық деңгейлері едәуір ұлғайғандығын көрсетеді. Терфенадинді және дозасы 400 мг немесе одан жоғары флуконазолды бір мезгілде қабылдауға болмайды. Терфенадинді және тәулігіне дозасы 400 мг-нан төмен флуконазолды бір мезгілде қолдану дәрігердің қатаң бақылауымен жүргізілуі тиіс.

Астемизол - флуконазол мен астемизолды бір мезгілде қолдану кезінде астемизол клиренсі төмендеуі мүмкін. Астемизолдың плазмалық концентрациясының ұлғаюы QT аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда «пируэт» типті қарыншалық тахикардияға әкелуі мүмкін. Флуконазол мен астемизолды бір мезгілде қолдануға болмайды.

Пимозид - пимозидпен флуконазолды бір мезгілде қолдану кезінде пимозидтің метаболизмін тежеуі мүмкін. Пимозидтің плазмалық концентрациясының ұлғаюы QT аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда «пируэт» типті қарыншалық тахикардияға әкелуі мүмкін. Флуконазол мен пимозидті бір мезгілде қолдануға болмайды.

Хинидин - хинидинмен флуконазолды бір мезгілде қолдану кезінде хинидиннің метаболизмін тежеуі мүмкін. Астемизолдың плазмалық концентрациясының ұлғаюы QT аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда «пируэт» типті қарыншалық тахикардияға әкелуі мүмкін. Флуконазол мен хинидинді бір мезгілде қолдануға болмайды.

Эритромицин - флуконазол мен эритромицинді бір мезгілде қолдану кезінде кардиоуыттылық (QT аралығының ұзаруы және «пируэт» типті қарыншалық тахикардия) және жүректің кейін кенеттен тоқтап қалу қаупі ұлғаяды. Флуконазол мен эритромицинді бір мезгілде қолдануға болмайды

Төмендегілермен бірге флуконазолды бір мезетте қолдануға болмайды:

Галофантрин: флуконазол CYP3A4-ті тежеу салдарынан қан плазмасындағы галофантрин концентрациясын жоғарылатады; бір мезгілде қолдану кардиоуыттылық (QT аралығының ұзару және «пируэт» типті қарыншалық тахикардия) және кейін жүректің кенеттен тоқтап қалу қаупін әлеуетті жоғарылатады. Аталған біріктірімнен аулақ болу керек.

Амиодарон: флуконазолмен бір мезгілде қолдану QT аралығының ұзаруына әкеледі. Аталған препараттарды біріктіріп тағайындау, әсіресе флуконазолдың жоғары дозасы (800 мг) кезінде сақ болу керек.

Келесі дәрілік заттармен бір мезгілде қолдану сақтықты және дозаны түзетуді талап етеді

Флуконазолға дәрілік заттардың әсері:

Гидрохлоротиазид: флуконазолды қолдану аясында гидрохлортиазидті енгізу флуконазолдың плазмалық концентрациясын 40%-ға ұлғайтады. Аталған реакция диуретиктермен тиісті емдеу қабылдайтын пациенттерде флуконазолдың дозасын түзету талап етілмейді.

Рифампицин: флуконазолмен қатар қабылдау AUC 25%-ға және флуконазолдың жартылай шығарылу кезеңін 20%-ға төмендетеді. Рифампицинді бір мезгілде қабылдайтын пациенттерге флуконазолдың дозасын ұлғайту қажет.

Аспен, циметидинмен, антацидтермен бірге флуконазолды пероральді енгізгенннен кейін немесе сүйек кемігін ауыстырып салар алдында пациентті жалпы сәулелеуден кейін флуконазол сіңуінің клиникалық елеулі нашарлауы болмайды.

Басқа дәрілік заттарға флуконазолдың әсері:

Флуконазол - P450 (CYP) цитохромының 2С9 изоферментінің қуатты тежегіші және CYP3A4 орташа тежегіші. Сондай-ақ флуконазол CYP2C19 тежегіші болып табылады. CYP2C9 және CYP3A4 метаболизденетін басқа қосылыстармен флуконазолды біріктіріп енгізу кезінде қан плазмасындағы олардың концентрацияларының жоғарылау қаупі болады. Сондықтан аталған біріктірімдерді пайдаланған кезде сақ болу және пациентті мұқият бақылау керек. Флуконазолмен емдеуді тоқтатқаннан кейін, оның жартылай шығарылу кезеңі ұзақ болғандықтан, флуконазолдың фермент- тежейтін әсері организмде 4-5 күн бойы сақталады.

Альфентанил: (400 мг) флуконазол мен (20 мкг/кг) альфентанилді вена ішіне бірлесе енгізу AUC10 екі еселеуі мүмкін. Мүмкін болатын әсер ету механизмі CYP3A4 флуконазолмен тежеу болып табылады. Альфентанилді дозалауды түзету ұсынылады.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол амитриптилин мен нортриптилиннің әсер етуін күшейтеді. 5-нортриптилиннің немесе S-амитриптилиннің концентрациясын біріктірілген емдеу басталарға дейін және одан бір аптадан кейін өлшеуге болады. Амитриптилин/нортриптилинді дозасы қажет болған кезде түзетілуі тиіс.

Амфотерицин B: флуконазол мен В амфотерицинін бір мезгілде қолдану C.Albicans-пен туындаған жүйелі инфекция кезінде зеңге қарсы әсер етуін болмашы ғана күшейтеді, дегенмен Cryptococcus neoformans-пен туындаған бассүйекішілік инфекция кезінде өзара әсер етуі білінбеді. А. fumigatus-пен туындаған жүйелі инфекция кезінде бұл препараттардың антагонизмі байқалады.

Антикоагулянттар: басқа зеңге қарсы азолдармен қалай болса, флуконазолмен де солай, варфаринді бірмезгілде қолдану кезінде протромбин уақытының ұлғаюымен туындаған қан кету (қанталау, мұрыннан қан кету, асқазан-ішектен қан кету, гематурия, мелена) дамуы мүмкін. Варфарин мен флуконазолды бір мезгілде қабылдау кезінде, CYP2С9 варфариннің метаболизмін тежеу салдарынан, протромбин уақыты 2 есе ұлғайды.

Флуконазолмен бір мезгілде кумарин немесе инданедион типті антикоагулянттарды қабылдайтын пациенттерге протромбин уақытын мұқият бақылау керек. Антикоагулянттың дозасын түзету ұсынылады.

Бензодиазепиндер (қысқа әрекет ететін), мысалы, мидазолам, триазолам

Мидазоламды пероральді қабылдағаннан кейін, флуконазол мидазоламның концентрациясын едәуір ұлғайтады және психомоторлық әсерлерін күшейтеді. 200 мг флуконазол мен 7,5 мг мидазоламды бірлесе пероральді қабылдау AUC және мидазоламның T ½ тиісінше 3,7 және 2,2 рет ұлғайтады. 200 мг флуконазолды (күнде) және 0,25 мг триазоламды бірлесе пероральді қабылдау AUC-ты және триазоламның T ½ 4,4 және 2,3 рет тиісінше ұлғайтады. Триазоламның әсер етуін күшейтуі және ұзақтығын ұлғайтуы мүмкін. Егер флуконазолды қабылдайтын пациенттерге бензодиазепиндермен емдеу талап етілсе, бензодиазепиндердің дозасын төмендету мүмкіндігі қарастырылуы және пациентке бақылау жүргізу керек.

Карбамазепин

Флуконазол карбамазепиннің метаболизмін басады және оның қан сарысуындағы деңгейін 30%-ға ұлғайтады. Карбамазепин уыттылығының даму қаупі болады. Концентрациясы/әсерінің өзгеруіне байланысты карбамазепиннің дозасын түзету талап етілуі мүмкін.

Кальций өзекшелерінің блокаторлары

Кальций өзекшелерінің кейбір антагонистері (нифедипин, исрадипин, верапамил және фелодипин) CYP3A4 метаболизденеді. Флуконазол кальций өзекшелері антагонистерінің жүйелі әсерін ұлғайтуы мүмкін. Жағымсыз реакцияларды жиі мониторингілеу ұсынылады.

Целекоксиб

Флуконазолмен (күніне 200 мг) және целекоксибпен (200 мг) біріктірілген емдеу кезеңінде целекоксибтің Cmax-ы және AUC 68%-ға және 134 %-ға тиісінше ұлғаяды. Флуконазолмен бір мезгілде қабылдау кезінде целекоксиб дозасының жартысын қолдану ұсынылды.

Циклофосфамид

Флуконазол мен циклофосфамидті бірлесе қабылдау билирубин мен креатининнің сарысулық деңгейлері ұлғаяды, мұны аталған біріктірімді тағайындау кезінде ескеру керек.

Фентанил

Флуконазолмен мүмкін өзара әсер ету салдарынан, өліммен аяқталған бір фентанилмен уыттану жағдайы тіркелген (флуконазол фентанилдің шығарылуын едәуір кідіртеді). Фентанилдің жоғары концентрациялары тыныс алудың әлсіреуіне әкелуі мүмкін.

Әлеуетті тыныс алудың әлсіреу қаупі болғандықтан, пациентті мұқият бақылау қажет. Фентанил дозасын түзету мүмкін.

ГМГ- КоА-редуктаза тежегіштері

Миопатия мен рабдомиолиздің даму қаупі CYP3A4 (аторвастатин және симвастатин) немесе CYP2C9 (флувастатин) арқылы метаболизденетін ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерімен флуконазолды біріктірілген қабылдау кезінде ұлғаяды. Біріктірілген емдеу қажет болған кезде, пациентті миопатия мен рабдомиолиз симптомдарының болуына, сондай-ақ креатининкиназа деңгейін бақылау қажет. Креатининкиназа ұлғайған немесе миопатия/рабдомиолизге күмәнданған кезде ГМГ-КоА-редуктаза тежегішін қабылдауды тоқтату керек.

Иммунодепрессанттар (циклоспорин, эверолимус, сиролимус және такролимус)

Циклоспорин: флуконазол циклоспориннің концентрациясын және AUC мәнін едәуір жоғарылатады. Тәулігіне дозасы 200 мг флуконазол мен дозасы 2,7 мг/кг циклоспоринді бір мезгілде қолдану кезінде циклоспориннің AUC мәнінің 1,8 рет жоғарылауы байқалды. Препараттардың аталған біріктірімін циклоспориннің дозасын төмендетіп (оның концентрациясына қарай) пайдалануға болады.

Эверолимус: флуконазол CYP3A4 ферментін тежегендіктен, қан сарысуындағы эверолимустың концентрациясын ұлғайтуы мүмкін.

Сиролимус: флуконазол CYP3A4 және Р-гликопротеин арқылы сиролимустың метаболизмін тежеу жолымен, сиролимустың плазмалық концентрациясын ұлғайтады. Біріктірім концентрацияның әсері мен көрсеткіштеріне қарай, сиролимустың дозасын түзету кезінде пайдаланылуы мүмкін.

Такролимус: флуконазол ішектегі CYP3A4 ферментін тежеу салдарынан, такролимустың метаболизмін тежеу арқылы, қан сарысуында пероральді енгізілген такролимустың концентрациясын 5 рет ұлғайтады. Такролимусты вена ішіне қолдану кезінде елеулі фармакокинетикалық өзгерістер байқалмады. Такролимус деңгейлерінің жоғарылауы нефроуыттылық дамуына әкелді. Пероральді қолдану кезінде такролимустың дозасын, оның концентрациясына қарай төмендету керек.

Лозартан

Флуконазол ангиотензин II рецепторлары антагонизмінің көп бөлігіне жауап беретін белсенді метаболитке (Е - 3174) лозартанның метаболизмін тежейді. Препараттардың аталған біріктірімімен емдеу кезінде артериялық қысымды үнемі бақылау қажет.

Метадон

Флуконазол қан сарысуындағы метадонның концентрациясын жоғарылатуы мүмкін. Метадонның дозасын түзету ұсынылады.

Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП)

Монотерапиямен салыстырғанда, флуконазолмен бір мезгілде тағайындау кезінде, флурбипрофеннің Cmax мен AUC 23 %-ға және 81 %-ға тиісінше ұлғаяды. Егер монотерапиямен салыстырғанда, флуконазол ибупрофеннің (400 мг) рацемиялық қоспасымен бір мезгілде тағайындалса, фармакологиялық белсенді изомердің (S-(+)- ибупрофен) Cmax мен AUC 15 %-ға және 82 %-ға тиісінше ұлғаяды.

Флуконазол CYP2C9 метаболизденетін басқа ҚҚСП-ның (мысалы, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак) жүйелі өзара әрекеттесуін ұлғайтады. ҚҚСП қабылдауға байланысты жағымсыз әсерлері мен уыттылығының мониторингтеу ұсынылды. ҚҚСП дозасын түзетуге болады.

Пероральді контрацептивтер

Гормондардың деңгейіне дозасы 50 мг флуконазолдың елеулі әсері байқалмады; 200 мг тәуліктік доза кезінде этинилэстрадиол мен левоноргестрелдің AUC-ы (концентрациясы - уақыт қисығы астындағы ауданы) 40 %-ға және 24 %-ға тиісінше ұлғайған болатын. Сөйтіп, жоғарыда көрсетілген дозаларда флуконазолды көп рет қолдану біріктірілген пероральді контрацептивтік препараттардың тиімділігіне әсер етпейді.

Ивакафтор

Муковисцидоз (CFTR) кезінде ивакафтормен, трансжарғақшалық өткізгіштігін реттегіш генінің стимуляторымен бір мезгілде қолдану ивакафтордың әсер етуін 3 есе, ал гидроксиметил-ивакафтор (M1) әсерінің деңгейін 1,9 есе күшейтеді. Тәулігіне бір рет 150 мг-ға дейін ивакафтордың дозасын төмендету CYP3A орташа тежегіштерін, мысалы флуконазолды және эритромицинді бір мезгілде қабылдайтын пациенттерге ұсынылды.

Фенитоин

Флуконазол фенитоиннің бауырлық метаболизмін тежейді. Дозасы 200 мг флуконазолды және дозасы 250 мг (венаішілік) фенитоинді бір мезгілде көп рет қолдану AUC24 фенитоиннің AUC24 - 75 %-ға және Cmin мәндерінің 128 %-ға жоғарылауына әкелді. Аталған біріктірімді қолданған кезде, фенитоин уыттылығының білінуін болдырмау үшін, қан сарысуында фенитоин концентрациясының деңгейлерін бақылау қажет.